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Índice

1 - Inmunidad.   2 - Anticuerpo.   3 - Antígeno.   4 - Interacción antígeno-anticuerpo.   5.- El sistema inmunológico.

6.- Trastornos del sistema inmunológico y alergias.   7.- Terapias.   8.- El sistema linfoide.   

9.- Tipos de inmunidad.   10.- Los anticuerpos no siempre responden.   11.- Clonación o expansión clonal.

12.- Cómo se genera la memoria inmunológica.   13.- Respuesta primaria y respuesta secundaria.

14.- Elementos claves de la respuesta inmunológica.   15.- Mecanismos de acción de los anticuerpos.

16.- Anticuerpos monoclonales y policlonales.   17.- César Milstein.   

18.- Las investigaciones del Milstein y Köhler.   19.- Uso de los anticuerpos monoclonales.

20.- Problemas con las terapias monoclonales.   21.- Conclusiones.

22 - Más información.

1.- INMUNIDAD

Es la forma en que el cuerpo reconoce y se defiende a sí mismo contra los microorganismos, virus y sustancias reconocidas como extrañas y que son potencialmente perjudiciales para el organismo.

Sujeto inmune es aquél que habiendo padecido una infección, mantiene luego una defensa permanente contra los gérmenes que la provocaron.

2.- ANTICUERPO

Es la molécula que produce el sistema inmunitario y vuelca al torrente sanguíneo, como respuesta al ingreso de un elemento llamado antígeno, que puede ser bacterias, virus o sustancias extrañas al organismo. 

Químicamente son inmunoglobulinas y tienen la capacidad de unirse a al antígeno y bloquear su acción. Existen cinco inmunoglobulinas diferentes llamadas G, M, D, A, y E. 

3.- ANTÍGENO

Es toda sustancia capaz de provocar una respuesta inmune. 

La introducción de un antígeno en el organismo, genera la formación de anticuerpos contra ese antígeno. 

Los antígenos pueden estar conformados por moléculas, virus o bacterias enteras o partes de ellas, substancias vegetales o animales, células extrañas al organismo humano.

4.- INTERACCIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO

Los principales protagonistas de la lucha son, por el lado del organismo humano, las células macrófagas comúnmente conocidas como anticuerpos, denominadas "T helper" o cooperadoras, y las "T killer" o asesinas.

Estas clases de conformaciones celulares deberán vérselas con el antígeno (el agente extraño que se introduce en el cuerpo y desata la respuesta inmune). No siempre el sistema inmune triunfa, y hay veces en que los microorganismos se salen con la suya, burlando al sistema inmunológico y ocasionándole al individuo una serie de trastornos orgánicos que pueden llevarlo a la muerte.

Las células T llamadas "T helper" o cooperadoras, se encargan de reconocer y codificar las propiedades del invasor y luego dejan el campo a otro tipo de células, las "T killer" (asesinas), que serán las encargadas de destruir al virus o bacteria. Esta operación se repite cuantas veces sea necesario, hasta vencer al último de los microorganismos.

Una vez destruido el antígeno, o agente invasor, la información correspondiente queda archivada en el sistema inmunológico, de modo que el organismo quede bien pertrechado para una posible segunda incursión. Las especialistas en este trabajo son las llamadas "T memoria", otra variedad que se encarga de acumular, procesar y clasificar información de modo que el organismo pueda responder de inmediato a un nuevo ataque sin necesidad de tener que atravesar todas y cada una de las etapas del proceso anterior.

Aunque estos procesos se producen todos los días, a toda hora y en cualquier lugar sin que nadie tome debida nota, en más de una ocasión provocan malestares de índole variada, dolores, debilidad repentina, e incluso pueden dejar de por vida huellas visibles sobre la propia conformación de la piel. Esto es, ni más ni menos, lo que ocurre cuando las personas enferman.

El período que corresponde al desarrollo de las hostilidades entre el antígeno invasor y el sistema inmune, coincide con el tiempo que transcurre desde el momento en que se incuba la enfermedad, hasta que ésta se rinde ante las defensas inmunológicas. Cuando la primacía entre los bandos no está bien definida, es el momento en que las vacunas y los antibióticos empiezan a jugar un rol decisivo dentro del organismo.

La interacción entre antígeno y anticuerpo se estabiliza mediante enlaces débiles, como puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals e interacciones electrostáticas e hidrofóbicas. La suma de todos estos enlaces genera una interacción estable entre el lugar de unión del anticuerpo (paratopo) y el lugar de unión del antígeno (epítopo). Estas fuerzas son inversamente proporcionales a una potencia de la distancia entre los grupos interactuantes, lo que implica que epítopo y paratopo deben presentar estructuras complementarias (como una llave con su cerradura) para obtener una energía de unión suficiente como para resistir la disrupción termodinámica. La suma de estas fuerzas de atracción y de repulsión se conoce como afinidad del anticuerpo.

Los anticuerpos son moléculas multivalentes en su interacción con el antígeno, es decir, presentan más de un punto de anclaje para unirse con él. Las moléculas de inmunoglobulina presentan un máximo de 10 (inmunoglobulina M) y un mínimo de 2 brazos de unión con el antígeno. En el caso de que este último también sea multivalente, presentará un mínimo de dos puntos de anclaje para el anticuerpo correspondiente. Esta interacción multivalente entre antígeno y anticuerpo permite introducir el concepto de avidez o afinidad funcional.

La complementariedad existente entre epítopo y paratopo 

condiciona la relación específica entre antígeno y anticuerpo. 

En general los anticuerpos son altamente específicos, siendo capaces de discernir entre pequeñas variaciones del antígeno, tanto a nivel de estructura primaria como de conformación espacial o configuración óptica del mismo.

La relación entre un antisuero o anticuerpo determinado y el antígeno que ha dado lugar a su producción se conoce como interacción específica. Cuando el antisuero da reacción positiva con otros antígenos, relacionados o no con el utilizado en la inmunización, se habla de reacción cruzada.

En un sentido amplio la especificidad de un anticuerpo debe ser entendida como de "lugar específico" más que como de "antígeno específico", así la existencia de estructuras ("lugares") relacionadas en antígenos distintos pueden dar reacción positiva con anticuerpos no relacionados.

A pesar de que el mecanismo de respuesta inmunitaria no ha sido totalmente aclarado por la ciencia, en 1940 Pauling sugirió una teoría según la cual el organismo poseería una proteína capaz de amoldarse a cualquier agente invasor. Si esta suposición es correcta, los anticuerpos específicos que naturalmente fabrica el cuerpo humano serían algo así como trajes especialmente diseñados para determinadas ocasiones, aunque sin una medida uniforme, cuyos talles, sizas y anchos de manga habrán de confeccionarse en el momento de la acción. Como las poblaciones de células defensoras están integradas por una clase variada de anticuerpos que se hallan naturalmente capacitadas para atacar distintos puntos del antígeno invasor, han sido denominados policlonales.

5.- EL SISTEMA INMUNOLÓGICO

Es el que protege al organismo de sustancias potencialmente nocivas al reconocer y responder a los así llamados antígenos, los cuales son moléculas grandes (usualmente proteínas) que se encuentran en la superficie de las células, virus, hongos o bacterias. Algunas sustancias muertas como toxinas, sustancias químicas, drogas y partículas extrañas (como una astilla) pueden ser antígenos. Las sustancias que contienen estos antígenos son reconocidas y destruidas por el sistema inmunológico, incluso si las propias células corporales contienen proteínas que son antígenos. El sistema inmunológico aprende a ver estos antígenos como "normales" y usualmente no reacciona contra ellos. (El veneno de una víbora no afecta a la víbora que lo contiene).

8.- EL SISTEMA LINFOIDE

Es el conjunto de tejidos y órganos que participan en las respuestas inmunitarias. 

Está compuesto por dos grandes grupos de órganos linfoides: 

a) los primarios o centrales; y

b) los secundarios o periféricos.

 

Primarios

En los primarios se desarrollan y se diferencian los linfocitos, dando lugar a células maduras a partir de sus precursores (proceso denominado linfopoyesis). En los humanos, la población de linfocitos T madura en el timo, y la de linfocitos B en la médula ósea y en el hígado fetal. En estos órganos se adquiere el repertorio de receptores específicos de antígenos. Los órganos linfoides primarios son la médula ósea y el timo.

Secundarios

Los secundarios son los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfoide asociado a mucosas. 

Los ganglios linfáticos presentan dos vías: 

a) la de entrada o conductos linfáticos aferentes, venas poscapilares y arterias poscapilares; y 

b) la de salida, que es un conducto linfático eferente.

En los ganglios (presentes en el cuello, axilas, ingle, mediastino y cavidad abdominal) se distinguen tres zonas:

a) corteza, en la que existen células B y folículos linfoides. Estos folículos pueden ser primarios o secundarios.
b) paracorteza, muy rica en linfocitos T.
c) médula. En esta zona se encuentran los linfocitos maduros que están listos para salir del ganglio.

 

9.- TIPOS DE INMUNIDAD

a) Activa natural: innata o adquirida. 

La inmunidad innata de una persona son las barreras que no permiten la entrada de materiales nocivos al cuerpo, formando así la primera línea de defensa de la respuesta inmune. Algunas de estas barreras son la piel, el ácido estomacal, la mucosa (atrapa microorganismos y partículas pequeñas), el reflejo de la tos y enzimas en las lágrimas y las grasas de la piel. Si un antígeno traspasa las barreras externas, es atacado y destruido por otras partes del sistema inmunológico. La inmunidad innata también incluye aquellas cosas que hacen resistentes a los humanos a muchas de las enfermedades de los animales. La respuesta inflamatoria (inflamación) es parte de la inmunidad innata y se presenta cuando los tejidos son lesionados por bacterias, trauma, toxinas, calor o cualquier otra causa. Las sustancias químicas incluyendo histamina, bradiquinina, serotonina y otras son liberadas por el tejido dañado y hacen que los vasos sanguíneos derramen líquido en los tejidos, lo que deriva en una inflamación localizada. Esto ayuda a aislar la sustancia extraña del contacto con otros tejidos corporales. 
La inmunidad adquirida (de adaptación) se desarrolla cuando el cuerpo está expuesto a varios antígenos y construye una defensa que es específica para dicho antígeno. Los linfocitos, un tipo especial de glóbulos blancos, contienen subgrupos de linfocitos B y T que son actores claves en las respuestas inmunes adquiridas. Los linfocitos B (también llamados células B) producen anticuerpos, los cuales se adhieren a un antígeno específico y facilitan la destrucción del antígeno por parte de los fagocitos. Los linfocitos T (células T) atacan los antígenos directamente y proporcionan control de la respuesta inmune. Las células B y T se desarrollan específicamente para un solo tipo de antígeno y cuando hay exposición a un antígeno diferente, se forman células B y T diferentes. (La inmunidad es generalmente específica: hay un anticuerpo para cada antígeno).

b) Activa artificial: producida por vacunas. 

La inmunidad generada por las vacunas, es similar a la originada por las enfermedades: la introducción en el organismo de un elemento llamado antígeno, desencadena una respuesta del organismo, mediante la formación de otro elemento llamado anticuerpo, que es el que va a actuar como barrera contra las enfermedades.

La vacunación (inmunización) es una forma de desencadenar la respuesta inmune. Se suministran pequeñas dosis de un antígeno (como los virus vivos debilitados o muertos) para activar la "memoria" del sistema inmunológico (linfocitos B activados y linfocitos T sensibilizados). Dicha memoria permite que el cuerpo reaccione rápida y eficientemente a exposiciones futuras. Como se indicó anteriormente, esto significa que si se está expuesto a un microorganismo, éste será destruido antes de que produzca la enfermedad.

Esta formación de anticuerpos, sobreviene luego de un período de latencia que depende de cada vacuna. Cuando ese antígeno vuelve a tomar contacto con el organismo, rápidamente se produce una reacción de defensa y bloqueo del mismo, debido a la "memoria antigénica" obtenida.

El reconocimiento del antígeno por un linfocito llamado CD4 no sólo desencadena la respuesta inmune activa, sino que da lugar a la "memoria inmunológica", que protegerá al individuo frente a ulteriores exposiciones a este antígeno.

En la mayoría de los casos, la función que cumplen las vacunas es la de incentivar al sistema inmunológico para que fabrique con un margen de tiempo razonable los anticuerpos necesarios para posibilitar que las posibles invasiones sean detenidas en la frontera que separa el cuerpo humano del mundo externo.

c) Pasiva natural: producida por pasaje transplacentario. La madre puede transferir anticuerpos al feto a través de la placenta, protegiéndole frente a diversos agentes que podrían ser letales durante un periodo de susceptibilidad especial por la inmadurez de su sistema inmune. Los lactantes nacen con esos anticuerpos que desaparecen entre los 6 y 12 meses de edad.

d) Pasiva artificial: producida por sustancias llamadas "gammaglobulinas" suministradas por un médico y cuya protección es temporal. La inmunización pasiva involucra transfusión de un antisuero, el cual contiene anticuerpos que son formados por otra persona (o animal). Esto provee protección inmediata contra un antígeno, pero la protección no es de tiempo prolongado. La gammaglobulina y la antitoxina tetánica equina (de caballo) son ejemplo de inmunización pasiva.

10.- LOS ANTICUERPOS NO SIEMPRE RESPONDEN

Los antígenos polisacáridos, presentes en la cápsula de muchas bacterias comunes que originan, por ejemplo, gripe o meningitis, no favorecen mucho la posterior inmunidad en niños menores de 18 meses de edad. Esto es debido a la inmadurez del sistema inmunológico, incapaz de secretar  la subclase de inmunoglobulinas que de forma preferente vehiculiza los anticuerpos frente a aquellos antígenos. Para obviar los problemas anteriores se ha procedido a conjugar (combinar químicamente) los antígenos polisacáridos a diferentes proteínas.

11.- CLONACIÓN O EXPANSIÓN CLONAL

Es la duplicación de una célula para producir una o más células idénticas a ella.

12.- CÓMO SE GENERA LA "MEMORIA INMUNOLÓGICA"

Uno de los dilemas más importantes es si la memoria inmunológica se debe a células con una vida extraordinariamente larga, que persisten sin ningún estímulo, o si por el contrario, se necesitan estímulos antigénicos para su mantenimiento.

Actualmente, se piensa que los mecanismos de la memoria inmunológica son distintos para la célula T y la célula B. Cuando los linfocitos reconocen a un antígeno pasan por tres fases:

1º) activación y expansión clonal.
2º) muerte de las células activadas.
3º) formación de células T de la memoria.

La mayoría de las células T activadas, una vez que cumplen su función, tienen que ser destruidas ya que, debido a las potentes linfocinas que secretan, representan un peligro para el organismo. Esta destrucción se realiza por muerte celular programada (apoptosis). Un pequeño porcentaje de células sobrevive y origina una población estable de células de memoria.

Cuando hay re-exposición al antígeno, se produce una respuesta acelerada de las células T que sufren una gran expansión clonal, muy superior a la del primer contacto, convirtiéndose rápidamente en células efectoras muy eficaces (respuesta secundaria).

Se ha propuesto que el balance entre células efectoras y células de memoria depende del nivel de estimulación antigénica. Según este modelo, la formación de células de memoria estaría condicionada a una sobrecarga antigénica limitada.

Otra cuestión importante es si la población de células de memoria que se forma tras la primera exposición al antígeno permanece estable durante mucho tiempo sin estímulos antigénicos repetidos.

13.- RESPUESTA PRIMARIA Y RESPUESTA SECUNDARIA

Cuando un individuo se expone a un antígeno, da lugar a una respuesta primaria de anticuerpos.

Ante una exposición posterior al mismo antígeno se produce una respuesta secundaria caracterizada por:

a) aparición más rápida;

b) predominio de la inmunoglobulina G sobre la M;

c) concentraciones mucho más altas;

d) anticuerpos con más afinidad por el antígeno.

La supervivencia a largo plazo de las células B de memoria está en relación con un estímulo antigénico mantenido. La persistencia de la memoria inmunológica humoral es esencial para la supervivencia de la especie.

La respuesta inmunológica frente al antígeno inmunizante es específica y depende, entre otras cosas, de la naturaleza de aquél.

14.- ELEMENTOS CLAVES DE LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA

Los tres elementos claves de la respuesta inmunológica son:

a) las células presentadoras de antígenos (CPA);

b) los linfocitos T; y

c) los linfocitos B.

Las células presentadoras de antígenos más importantes son unas células llamadas "dendríticas", que se distribuyen por todos los órganos del cuerpo, aunque son más abundantes en el sistema linfoide. En los ganglios linfáticos, se concentran en las áreas ricas en células T, para facilitar la activación de estas últimas.

Otras células presentadoras de antígenos son los macrófagos y las células B activadas.

El estímulo de los linfocitos CD4 por algunos antígenos da lugar a una respuesta llamada TH1, en tanto que otros antígenos desencadenan una respuesta conocida como TH2. Hay una regulación recíproca entre las respuestas TH1 y TH2.

La respuesta TH2 favorece la producción de anticuerpos que median la destrucción de organismos extracelulares. Los anticuerpos neutralizantes previenen, además, las infecciones por algunos virus y otros microorganismos al neutralizarlos antes de que alcancen el receptor celular y puedan entrar en la célula.

15.- MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTICUERPOS

Los anticuerpos, sin embargo, pueden contribuir a la destrucción de células infectadas por virus que expresan el antígeno en su superficie, por dos mecanismos:

1) citotoxicidad dependiente de anticuerpos; y

2) lisis (destrucción) de las células por anticuerpos más complemento.

Es característico que los anticuerpos estén dirigidos contra unos pocos epítopos del antígeno, a diferencia de la respuesta celular.

A la vista de estos hechos, es importante seleccionar los antígenos de la vacuna para generar las respuestas deseadas. Las vacunas dirigidas a prevenir infecciones intracelulares, como la malaria, infección por VIH, u otros virus, deben ser capaces de generar respuestas citotóxicas.

Por el contrario, una respuesta humoral vigorosa puede neutralizar las toxinas de algunos gérmenes (difteria y tétanos) o neutralizar virus circulantes, como los enterovirus.

En algunos casos, ambas respuestas parecen contribuir a la defensa de la infección. Así, los anticuerpos frente al virus varicela- zoster protegen al sujeto de la primoinfección (varicela) tras la vacunación, habiéndose demostrado una correlación entre los títulos de los mismos y el grado de protección. Sin embargo, algunas personas vacunadas que pierden los anticuerpos con el tiempo, no adquieren la infección al entrar en contacto con el virus, lo que demuestra la importancia de la inmunidad celular.

16.- ANTICUERPOS MONOCLONALES Y POLICLONALES

Los seres humanos (y los ratones) tienen la capacidad de producir anticuerpos capaces de:

a) reaccionar prácticamente ante cualquier antígeno determinante (epítopo); o

b) discriminar entre epítopos aún cuando sean similares.

Esto no solamente provee la base para la protección contra organismos patógenos sino que hacen a los anticuerpos "candidatos atractivos" para atacar otros tipos de moléculas que se encuentran en el cuerpo, tales como receptores u otras proteínas presentes en la superficie de las células normales, o moléculas que se encuentran exclusivamente en la superficie de las células cancerosas.

De este modo, la destacable especificidad de los anticuerpos los hacen agentes promisorios para la terapia humana. Por ejemplo, puede crearse un anticuerpo que solamente ataque las células cancerosas de un paciente, o puede acoplarse un agente citotóxico (tal como un isótopo fuertemente radiactivo) a ese anticuerpo para que le brinde al paciente la posibilidad de localizar y destruir las células cancerosas y no las normales.

Pero hay problemas que deben ser resueltos antes de que los anticuerpos puedan ser usados en terapia humana:

1) la respuesta del sistema inmune a cualquier antígeno, aún el más simple, es policlonal. Esto significa que el sistema fabrica anticuerpos de un gran rango de estructuras, tanto en las regiones de ataque como en las regiones efectores.

2) aún cuando uno aislara una única célula secretora de anticuerpos y la colocara en un medio de cultivo, moriría luego de unas pocas generaciones por el limitado potencial de crecimiento de todas las células somáticas normales.

Lo que se necesita es una forma de crear "anticuerpos monoclonales", es decir, anticuerpos de especificidad única que sean fabricados idénticos porque resulten de un único clon de células plasmáticas y que pueda hacérselos crecer indefinidamente.

El problema fue resuelto en ratones en el año 1975 con una técnica desarrollada por Köhler y Milstein, por la cual ellos fueron galardonados con el Premio Nobel.

17.- CÉSAR MILSTEIN

Cesar Milstein nació en Bahía Blanca (Provincia de Buenos Aires - Argentina), el 8 de octubre de 1927. Allí residió hasta 1945, cuando se trasladó a la Capital Federal para estudiar en la Universidad de Buenos Aires y recibir su doctorado en Química y un premio especial por parte de la Sociedad Bioquímica Argentina.

En 1957 se presentó y fue seleccionado por concurso para desempeñarse como investigador en el Instituto Nacional de Microbiología Carlos Malbrán. Al poco tiempo de haber ingresado a dicho Instituto, Milstein partió rumbo a Cambridge, Inglaterra, en uso de una beca.

Allí trabajó en el Medical Center Research, centro científico de excelencia, y donde Frederick Sanger - luego Premio Nobel de Física -, fue su director de investigaciones. Esa beca le fue prorrogada por dos años más.

Regresó a la Argentina en 1961 y fue nombrado jefe del Departamento de Biología Molecular del Instituto Malbrán.

Tras el golpe militar de 1962, con la intervención del Instituto Malbrán el equipo de Milstein fue reiteradamente perjudicado y con su esposa decidió regresar a Gran Bretaña. En 1964, en el Medical Research Council de Cambridge, consiguió los primeros resultados que dos décadas más tarde lo harían merecedor del Premio Nobel de Medicina.

En 1983, Cesar Milstein se convirtió en Jefe y Director de la División de Química de Proteínas y Ácidos Nucleicos de la Universidad de Cambridge. Para entonces, ya tenía ciudadanía inglesa, por lo que como anglo-argentino recibiría el honor del Premio Nobel en 1984 - compartido con Köhler- , por el desarrollo de los anticuerpos monoclonales. En 1987 fue declarado ciudadano ilustre de la ciudad de Bahía Blanca y recibió el título de Doctor Honoris Causa de la Universidad Nacional del Sur.

18.- LAS INVESTIGACIONES DE MILSTEIN Y KÖHLER

Hace varias décadas que la ciencia aplicada viene intentando con diferente fortuna fabricar líneas de anticuerpos puros en forma artificial, es decir, inmunosueros capaces de detectar y enfrentarse a una parte específica del antígeno con la esperanza de poder vencerlo. Para Milstein, esta posibilidad se fue convirtiendo de a poco en una obsesión que llevó consigo durante años, hasta que finalmente pudo convertirla en hipótesis, primero, y en un logro concreto, después, en los laboratorios de Cambridge y en colaboración con su colega George Köhler.

Milstein y Köhler debieron ingeniárselas entre 1973 y 1975 para lograr configurar los llamados anticuerpos monoclonales, de una pureza máxima, y por lo tanto mayor eficacia en cuanto a la detección y posible curación de enfermedades.

El gran hallazgo que le valió a Milstein el Premio Nobel produjo una revolución en el proceso de reconocimiento y lectura de las células y de moléculas extrañas al sistema inmunológico. Los anticuerpos monoclonales pueden dirigirse contra un blanco específico y tienen por lo tanto una enorme diversidad de aplicaciones en diagnósticos, tratamientos oncológicos, en la producción de vacunas y en campos de la industria y la biotecnología.

En cuanto a sus posibilidades de diagnosis para la realización de trasplantes, el uso de los monoclonales permitiría establecer el grado de afinidad entre los órganos y el organismo receptor, de tal modo de diagnosticar de antemano si el órgano trasplantado sufrirá o no rechazo.

Una célula B secretora de anticuerpos podía, como cualquier otra célula, convertirse en cancerosa. La proliferación incontrolada de esas células se denomina "mieloma".

Köhler y Milstein encontraron una forma de combinar el ilimitado potencial de crecimiento de las células de mieloma con la predeterminada especificidad de anticuerpos de las células del bazo.

Lo lograron fusionando literalmente células de mieloma con células secretoras de anticuerpos de un ratón inmunizado. La técnica se denomina "hibridación de células somáticas", y el resultado se conoce como "hibridoma".

Los cultivos de hibridomas pueden ser mantenidos indefinidamente:

a) "in vitro", en cajas de cultivo, con un rendimiento de 10 a 60 microgramos por mililitro; o

 

b) "in vivo", creciendo en ratones, donde la concentración de anticuerpos en el suero y en otros fluidos del cuerpo puede alcanzar de 1 a 10 miligramos por mililitro. Sin embargo, los protectores de animales de Europa y EE.UU. están tratando de limitar el uso de ratones para la producción de monoclonales.

 

19.- USO DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES

Los anticuerpos monoclonales son hoy ampliamente usados como reactivos de diagnóstico e investigación, pero su introducción para la terapia humana ha sido mucho más lenta.

En algunas aplicaciones en vivo, el propio anticuerpo es suficiente. Una vez que alcanzó su objetivo, desencadena los mecanismos efectores normales del cuerpo.

En otros casos el anticuerpo monoclonal es asociado a otra molécula, tal como una molécula fluorescente que ayude a localizar el objetivo o un átomo fuertemente radiactivo como el Iodo-131 que ayude a eliminar el el objetivo.

Algunos anticuerpos monoclonales han sido introducidos en la medicina humana para suprimir el sistema inmune o para matar o inhibir células malignas.

20.- PROBLEMAS CON LAS TERAPIAS MONOCLONALES

¿Por qué tan pocos monoclonales se usan en la terapia humana a 25 años de su descubrimiento? La dificultad principal es que los anticuerpos de los ratones son vistos por el sistema inmune humano como "extraños", y el paciente humano monta una respuesta inmune contra ellos, produciendo los llamados "HAMA" ("human anti-mouse antibodies" = "anticuerpos humanos anti-ratón"). Estos no solamente causan que los anticuerpos terapéuticos sean rápidamente eliminados del huésped sino que también forman complejos inmunes que pueden dañar los riñones.

Anticuerpos monoclonales desarrollados en humanos reducirían el problema, pero poca gente desearía ser inmunizada para que se convirtiera en productor y, además, la mayoría de los intentos realizados han sido no exitosos.

Se han utilizado dos aproximaciones para intentar reducir el problema de los HAMA:

a) anticuerpos "quiméricos": la zona de enlace del anticuerpo de ratón es fusionada con la zona efectora de un anticuerpo humano utilizando ingeniería genética.

b) anticuerpos "humanizados": los aminoácidos responsables de generar la zona de enlace del antígeno son insertados en una molécula de anticuerpo humano reemplazando su propia zona de enlace. 

En ambos casos, el nuevo gen aparece en células de mamífero desarrolladas en cultivo de tejido.

Aún cuando se encuentran en etapa experimental, están siendo estudiados otros métodos para resolver el problema de los HAMA.

Uno de ellos es explotar la tecnología transgénica para crear ratones transgénicos que hayan tenido "loci" (sitios) de genes de anticuerpos humanos insertados en sus cuerpos (por el método llamado "embryonic stem cell"), o que hayan tenido sus propios genes para crear anticuerpos puestos "fuera de acción".

El resultado es un ratón que puede ser inmunizado con el antígeno deseado, produce anticuerpos humanos y no de ratón contra ese antígeno, y puede producir células que puedan ser fundidas con células de mieloma para fabricar anticuerpos monoclonales totalmente humanos.

21.- CONCLUSIONES

Los temas vinculados con el sistema inmunológico son, en estos días, preocupación central de las investigaciones médicas y bioquímicas. Los nuevos conocimientos surgidos de la genética permiten combinar datos para definir nuevas estructuras moleculares activas en el interior del ambiente corporal, de modo de proteger el equilibrio y corregir las fallas del mismo.

Si la salud es "el equilibrio de los humores", como se dijera hace siglos, la mente de hombres notables como César Milstein permite imaginar cada día nuevas armas para enfrentar la enfermedad y la muerte.

¿Habrá alguna vez un "hombre inmortal"? No es posible siquiera imaginarlo. Por ahora, conformémonos con procurar una mejor calidad de vida y una mejor calidad de muerte al hombre perecedero que todos somos.

César Milstein pudo lograr su éxito fuera del país, como tantos otros. Contra su voluntad, realizó su notable carrera en Inglaterra, ya que en su patria no existía ninguna posibilidad. Así se convirtió en un investigador mundialmente reconocido. Quizá algún día, los científicos argentinos puedan encontrar aquí un sistema que les permita creer, crecer y crear en la paz activa de un laboratorio bien equipado, rodeados de compatriotas que los impulsen, apoyen y estimulen.

Prof. Daniel A. Galatro

ex-responsable del 

Laboratorio de Investigaciones Neurobioquímicas

de las Cátedras de Psicología Médica y Psiquiatría

de la Facultad de Ciencias Médicas

de la Universidad Nacional de La Plata

República Argentina

dgalatrog@hotmail.com

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